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风淋室在灌装工艺制造产品的无菌保障中起到的作用
资料来源:广州启绿空气净化设备有限公司   日期:2014-03-13   人气:   标签:风淋室作用 风淋室用途 风淋室应用
风淋室在灌装工艺制造产品的无菌保障中起到的作用
       目前在联锁型风淋室使用过程中,易发生故障的部位主要在电磁锁、霍尔开关等与门有关的部位,一方面是由于长期使用,门及配件磨损变形所致;而另一主要原因是由于使用设备的人员不了解或不适应风淋室的“工作流程”,违反“流程”操作,致使在门闭锁时强行开门,造成电磁锁损坏。或有被锁在风淋室内“进退两难”的异常情况发生在未来的智能型风淋室中,增加了“语音系统”,从指导操作和门的状态监视两方面,及时给出相应的语音提示,督促使用者遵守“工作流程”,规范操作。有效避免了由于操作不当所引起的人为故障。此外,还增加了自动开启照明,压差检测等功能。其实就是说未来的智能风淋室将朝着越来越人性化,越来越安全高效的方向发展。
 1 BFS技术
BFS技术,也就是吹灌封(简称“三合一”)技术,于20世纪6O年代诞生。目前,此技术处在不断革新中,但已经达到成熟期。现今,世界上只有德国的Rommelag、美国的Weiler、意大利的Brevetti Angela公司3家制造企业真正具有BFS装备的生产能力。BFS技术能够把“吹瓶成型一药液灌装一容器封口”融为一体,在一个装备上完成,体现了它的先进性,即实现无菌灌装。同时,又显现它的复杂性,集多种技术、功能于一体,故其操作与维护难度较大。该技术具有一般灌装工艺无法比拟的无菌性能,体现在以下几项:
(1)灌封过程中的人为干扰因素很小,其是BFS技术的显著优势。设备本身装有A级风淋装置,在A级之外,装有控StJBFS系统的电脑、PLC等控制装置。通过这些控制装置,不仅可实现BFS系统本身的高度自动化,同时也可与其上下游的生产系统全面连接,以实现多个生产系统的自动、联动运行。也就是说,在生产过程中的许多操作,只需通过在BFS的控制电脑上设定,即可实现系统的调控。从而最大限度地避免了操作人员对无菌生产的干扰,提供了更高级别的无菌保障。BFS采取“黑白分区”(如图1所示)等技术,即分为灌封区、灌封背景区、一般区域等。其不仅降低了安装环境的级别,更利于减少人员及设备本身对A级的影响。
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2 确保BFS灌装品的无菌性
欲确保灌装品的无菌性,首先应确保BFS装备达到无菌灌装状态的条件:使BFS装备始终处于正常工作状态下,确保其重现性,确保其验证与生产的不脱节。如能做到这一点,就能做到自“三合一”系统外部向“三合一”提供无菌空气/适合药用的塑料颗粒/药液,这 ‘三合一”就会制造出合格的塑料瓶制品。若使BFS装备始终处在正常的工作状态下,需要认真研究并把握BFS技术的性能原理,关注其细节。对相关维修、操作人员进行确实有效的培训,进行正确的运行操作、维修调试、验证确认等。以下内容可供确保灌装品无菌性的实施参考。
(1)生产前的验证与实验:工艺、产品的验证;清洗验证、BI实验、培养基灌装等;定期验证与实验:BI实验、培养基灌装等,以及改善后的必要验证与确认。
(2)灌装前的条件保证:生产环境、生产用水、压缩空气、原辅料;真空度、控制系统。CIP/SIP、系统的正压状态、双级可靠的除菌过滤(气体与药液)。控制住待灭菌品的菌负荷与菌的性质。
(3)灌装过程中A级环境的在线监控:温湿度、压差、尘埃粒子、沉降菌。生产用水的在线监控:电导率、TOC。依据工艺标准的在线监测。生产结束后的相关检验。
(4)文件:除了对产品质量及其工艺参数有明确的范围规定外,对运行的参数也要有规定范围;对设备调试、维修,尤其是生产中出现异常后的调试、维修的方法;注意事项、风险评估,维修后的生产恢复的措施及评估确认等均应有相应的规定,并严格实施。
3 BFS灌装技术的产品无菌性等方面的考虑
3.1 无菌方面的考虑
BFS技术非常先进,能够实现无菌灌装目标,在注射剂整个生产工艺中起着核心的作用,但要确保产品的无菌性,仅凭BFS装备是不够的,应从整个生产过程的各个工艺上,全面、系统地考虑。应从法规学习、市场调研、用户要求的准备开始。其中包括:药品品种、规格以及包装形式及相应模具的形式。塑料颗粒成型要好,容器符合法规的要求(Fo值+透光率+相容性+毒性等);选择国际普遍认可的塑料颗粒,会更方便推进。是否焊接组合盖,前后相关工艺的协同等。配制、除菌、灭菌(或热处理)、灯检(目检、机检)、检漏等方法及设备的选型等。相关工艺/装备之间的衔接,至少应满足以下几点:确保产品质量、减少对合格品错误判断,产能相互适应、生产效率要高。例如,检漏的考虑,在《药典》与GMP中均有规定。GMP附录规定:熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料应根据适当的规程进行抽样检查。目前,检漏的方法可分为:人工方法、机器方法。机器检漏方法还包括:压力法、色水法、放电方法及真空检漏方法等。需要根据产品、包装材料、包装形式的不同,考虑检漏的方法、工艺位置、检漏能力。
3.2 包装形式
只有了解现有的包装形式,才能确定哪种形式更适合自己的企业,或在某种形式上加以改进。这是选定模具、塑料颗粒、BFS装备的前提,更是选择整个安瓿)应做100%的检漏试验。其他包装容器的密封性生产线的前提。图3为几类较典型的包装形式。
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3.3 BFS灌装的工艺选型与验证
(1)BFS工艺生产前(选型/验证)流程如图4所示,希望对同行的选型、验证能起到一定参考作用。(2)生产线相关岗位及与之对应的主要验证项目,如表l所示。
4 BFS技术在中国应用的课题探讨
目前,BFS技术已在世界范围内得到应用与认可,尤其是在欧、美、日等地区与国家,已得到了较广泛的应用,效果良好。BFS技术在20世纪80年代进入中国,到目前为止,已有不少于45套BFS装备在中国或应用,或正在安装调试,或已签定了合同。但由于种种原因,中国在该技术的应用方面还需努力。而每套BFS装备、BFS生产线等,投入都是非常之大,如果能够得到充分利用,应会创造更大的效益。
4.1 BFS技术在中国应用不理想的原因
在BFS进入中国之初,主要是技术把握问题、备件供应(含后续资金投入)问题。而近几年,一些制药厂家对该技术的把握程度明显提高,备件的供应问题也已得到了进一步的解决(中国已成为世界的加工厂,备件的订购价格、周期等,今非昔LL)。现在主要问题在于:法规的适用,并突出表现在注册方面。来自注册部门的信息概括如下:包材评审时,PE
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由于无添加剂,很容易通过;但PP不易通过:添加剂需要大量实验,难度很大,时间长;要求抗氧剂应少于3种,必须能够证明不大于3种,并说明是哪些添加剂。药品评审时,PE不易通过,因为值<12;若因药液本身原因时, 值术8;但此时,PP很容易通过,可121℃灭菌。还有一项:容器的透光率≥55%。容器与药物的相容性、产品灭菌的值、容器的透光率以及可用于药品包装成型良好的塑料颗粒,这4个指标相互影响,要同时达到相应指标太难。比如PE,材料密度增加了,承受的灭菌温度可能随之提高,但透光率就会受到一定影响。通过上述信息,我们大致可以得出这样的结论:(1)某种意义上讲,包装材料的发展,还没能赶上相关法规的步伐;
(2)BFS技术的特性、优势,没能在相关的法规中得到体现。如在中国的新版GMP中,也应像欧盟等的GMP一样,对BFS这一先进技术的安装与应用,做出明确的、具体的规定。

风淋室是现代工业洁净厂房中必不可少的洁净配套设备,它能去除人和物表面的尘埃,同时又对风淋室两侧的洁净区和非洁净区起到了缓冲与隔离的作用。该设备广泛应用于食品、医药、生物工程及精密电子等领域。现在大部分的风淋室都大同小异,彼此区别并不是太大,今天就向大家分析一下未来的风淋室的发展方向无非就是朝着更加智能化方向在发展。
风淋室分为“普通型和联锁型”两类:普通型采用手动启动吹淋的控制方式,个别操作者会选择“不经过吹淋就离开”的逃避方式。这使得洁净区的空气洁净度难以保证。甚至可能会影响到产品质量。
BFS为单一工位(如图2所示),连续运转,无切刀,塑料利用率高。
(2)实现了系统的在线清洗/灭菌(cII)/SII))后,系统始终正压保持,防止对系统内部的再次污染。可以认为:CIP/SIP后,BFS的灌装系统,等效于一个无菌封闭系统。
(3)容器的成型方式,一般通过高温、高压等条件,将塑料颗粒熔化、吹塑成型,确保了容器本身的无菌性。
(4)成型的容器敞口时间非常短。BFS装备完成“吹塑成型一灌装一塑料瓶封口”一个循环过程,总
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共用时少于14 s。而作为该循环过程中的一部分,容器敞口状态的时间,一定更短,大约在2~4 S。灌装后至瓶子封口的时间,即药液暴露时间还要短些。
(5)在BFS装备入口处,进行除菌过滤。包括对药液除菌,对吹塑成型气体等除菌。PDA注射用药物协会的刊物中,在对BFS与传统灌装工艺进行试验、对比后,有这样的描述:BFS无菌调查重点在于,突出BFS无菌灌装与传统工艺(使用提前形成容器的无菌处理)之间的差异。此项调查显示,BFS处理一般用于较大批量生产,用于传统工艺不能达到的长时间的工艺灌装。对BFS(质量机构)和PQR/(药物质量研究院)调查获得的介质灌装资料进行对比发现,BFS工序的失败率可能是传统工序的1/10还要低。BFS技术的处理有力地表明为降低无菌灌装的污染率,此技术不仅最大程度地减少了灌装环境的污染源,而且还缩短了暴露时间。

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